用X射线衍射法揭示复方止痛药的内部构造

1 简介

据世界卫生组织统计，头痛是最常见的神经系统疾病之一，估计有 50% 的成年人每年至少头痛一次。1 止痛药是专门为缓解头痛症状而配制的，通常作为非处方药和处方药提供。由于头痛可能是由不同的，并且有时是多种因素引起的，因此以不同方式影响身体的多种 APIs 的复合剂可以提高镇痛的效果。

研究表明，单剂量不同 APIs 的复合剂比相同剂量的单一药物更能有效缓解疼痛，而添加其他本身不能缓解疼痛的辅助镇痛剂，甚至可以增加这种效果的影响。多项研究表明，咖啡因尤其可以提高大多数止痛药的疗效，以至于在没有咖啡因的情况下，镇痛的时间或剂量减半。

除了更快、更有效地缓解疼痛外，咖啡因的副作用或相关的健康风险远低于它通常替代的大多数 APIs。2,3 在此类固定剂量复合剂 (FDCs) 中，产品中不同镇痛药的比例至关重要。因此，物相组成的确定和确认是研发和质量控制过程中的重要步骤，这通常使用 X 射线衍射(XRD)进行表征。在本应用报告中，确定了市售的抗头痛药物的物相组成，即三种不同成分(乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚和咖啡因)的FDC。研究了不同结晶和无定型辅料的存在，并通过 Rietveld 方法定量拟合最终确定了三种组分的比例。

2 实验设置

2.1 样品制备 FDC 以片剂形式购买，并在玛瑙研钵中手工研磨成细粉。将粉末填充在直径为 1 mm 的毛细管中用于 XRD 测试。 2.2 X 射线衍射测试衍射测试是在安东帕的自动化多用途粉末 X 射线衍射仪 XRDynamic 500 上进行的，衍射仪配有毛细管旋转台和 Primux 3000 密封管 Cu靶 X 射线源。入射光路使用椭球 Ni/C 多层膜反射镜聚焦 X 射线束的水平透射几何，毛细管在其中旋转时进行测试。

3 结果

3.1 定性分析本报告中检测的样品包含三种主要成分：乙酰水杨酸(ASA)、对乙酰氨基酚(扑热息痛)和咖啡因。根据制造商的说法，一粒 600 mg 的药片中含有 250 mg ASA，200 mg 对乙酰氨基酚和 50 mg 咖啡因。 FDC 的衍射图案显示出几个尖锐的布拉格峰，清楚地表明存在结晶相。与文献4-6 数据模拟的所有三种 APIs 的粉末图样直接比较表明，测试数据的大多数反射都与模拟非常吻合，无论是在峰值位置还是强度(图1)。数个反射峰 (见于12.5°, 16.5°, 19.2°, 19.6°, 20°, 21.3° 和 23.8° 2θ) 无法与 API 相关，因此需要进一步分析。

乳糖因其低成本、高可用性和易于处理而成为药品中的常见辅料。7 它也被制造商列为 FDC 片剂的附加成分之一。比较从文献8数据模拟的 α-乳糖水合物的衍射图与 FDC 衍射图清楚地表明，乳糖的最强反射与迄今为止 API 未解释的峰位置一致(图 2)。

对数坐标绘制 FDC 图谱清楚地揭示了广泛的特征，表明除了已经确定的晶相之外，还有其他非晶成分(图3 )。由于 FDC 含有多种辅料，非晶相的额外存在并不意外。无定型特征具有非常规则的性质，因此很容易正确地拟合背景，以避免定量拟合中的较大误差。

3.2 定量分析图 4 显示了基于 Rietveld 精修的 FDC 的定量评估结果。

在拟合程序后，模拟数据的所有反射位置和强度都与测试数据吻合良好。通过安东帕的 XRDanalysis PRO 软件中的自动 Rietveld 拟合顺序进行拟合，使用具有 12 个系数的 Chebyshev 多项式来描述背景。选定的拟合 R 值在表 1 中给出。

绝对质量是由从 Rietveld 精修获得的相对质量和用作样品片剂的质量计算出。这种近似是有缺陷的，因为无定形成分的相对数量是未知的，因此尚不清楚药片的总质量中有多少是由四个结晶相组成的。为了给出更真实的近似值，在计算成分的相对重量时忽略了乳糖，将三种 APIs 的总和看成100。根据制造商的说法，每粒药片应含有三种 API 500 mg ，比例为 50：40：10。当这个质量乘以不含乳糖的三种 APIs 的相对重量时，这些值更接近预期值。由于结构中存在可见的非晶峰，因此也可以对非晶进行量化(图5)。为此，假定线性背景代表理想化的预期背景。背景上方的区域被分配为一个无定形的驼峰，在 21.3° 2θ 处 FWHM 约为8°。

计算出无定形相的相对质量为 19%，再次假定片剂为 600 mg，其绝对质量为 114 mg。表 3 中给出了结晶和无定形组分的相对和绝对质量。

根据制造商的说法，一粒 600 mg 的药片应含有 500 mg 的 API，这意味着计算出的 114 mg 的无定形比预期的要大。因此，API 物相的绝对质量都比预期的少约 10 mg。然而，由于绝对质量的这些差异仅转化为相对质量高达 3% 的偏差，因此它们完全在这种定量拟合的误差范围内。此外，与表 2 中的值相比，考虑到无定形相的定量分析提供了更合理的值，并且还允许在相对质量中包含乳糖-水合物。还应该提到的是，用于量化无定形成分的理想化背景只是一个近似值，选择不同的背景参数可以改变结果。在这种情况下，当量化无定形成分时，这会导致固有的不准确性。解决此问题的一种可能解决方案是测量仅包含结晶 APIs 而没有任何无定形材料的样品，并将这种图样的背景与 FDC 样品衍射谱图进行比较。

4 结论

实验清楚地表明，粉末 X 射线衍射是确定研发和质量控制中药物材料物相组成的强有力工具。即使在非常低的浓度下，也可以确定结晶辅料和无定形组分的存在和数量。由于物相确定和定量拟合可能很困难，特别是对于包含不同浓度的多相体系，因此必须使用具有高分辨和良好信噪比的衍射仪，XRDynamic 500 已被证明是完美的此类应用的仪器。